Facteurs génétiques et diabète de type 2

Une quête difficile des facteurs génétiques prédisposants ou au contraire protecteurs vis-à-vis du diabète de type 2

Flannick J. et al. Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls. Nature 2019 ; 570 : 71-76.

Beaucoup d'études d'association génome entier ont été menées chez les patients diabétiques de type 2 afin d'identifier des variants fréquents. Le séquençage de l'exome entier apporte une dimension génétique supplémentaire. Des études préalables de séquençage de l'exome ont identifié relativement peu d'associations de variants rares significatifs pour les maladies complexes comme le diabète de type 2 mais ceci est probablement lié à la taille limitée des échantillons dans les études préalables, avec moins de 10 000 cas.
Ceci a conduit une équipe internationale à analyser le séquençage de l'exome entier de 20 791 sujets diabétiques de type 2 et de 24 440 témoins non diabétiques provenant de 5 origines ethniques.
Ils ont identifié des associations au niveau génétique de variants rares (avec des fréquences alléliques mineures, < 0.5 %) dans 4 gènes dont une série de plus de 30 allèles de SLC30A8 qui semblent protéger du diabète de type 2 ainsi que dans 12 sets de gènes dont ceux correspondant à des cibles médicamenteuses du diabète de type 2 ainsi que des gènes candidats obtenus à partir de souris invalidées.
Dans cette étude, les signaux génétiques pour le diabète de type 2 les plus forts concernant les variants rares n'expliquent pas plus de 25 % de l'héritabilité des signaux des variants uniques fréquents les plus forts et la taille de l'effet au niveau génétique des variants rares qu'ils ont observé dans les cibles thérapeutiques du diabète de type établies nécessiteront 75 185 séquençages de cas pour obtenir une signification au niveau de l'exome entier. Cela leur permet de proposer une méthode d'interprétation de ces associations modestes de variants rares et d'incorporer ces associations dans les futurs efforts concernant la priorité des cibles ou des gènes à analyser.
Ces résultats apportent donc une description nuancée des variations rares et de leur association avec le diabète de type 2 qui pourraient aussi s'appliquer aux autres maladies complexes. Les signaux génétiques des variants rares sont vraisemblablement distribués sur de nombreux gènes.

 

 

 

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