GLP1 d’origine pancréatique et intestinale et régulation du glucose

Le GLP1 d'origine pancréatique, plus important que le GLP1 intestinal dans la régulation du glucose

Chambers A.P. et al. The role of pancreatic preproglucagon in glucose homeostasis in mice. Cell Metabolism 2017 ; 25 : 927-934.
Habener J.F. et Stanojevic V. Pancreas and not gut mediates the GLP-1-induced glucoincretin effect. Cell Metabolism 2017 ; 25 : 757-758.

Le modèle physiologique généralement accepté est que le GLP1 est une incrétine, c'est-à-dire un facteur sécrété par l'intestin qui agit de manière endocrine sur les récepteurs du GLP1 de la cellule β afin de stimuler la sécrétion d'insuline. Pourtant, un certain nombre d'observations soulève des questions sur l'importance métabolique réelle du GLP1 intestinal.

En effet, le GLP1 est rapidement métabolisé par les dipeptyl-peptidases 4 (DPP4), ce qui limite sa demi-vie dans la circulation à 1 à 2 minutes. D'autre part, il a été montré que la délétion spécifique au niveau de la cellule β du récepteur du GLP1 altère le contrôle glycémique en réponse à l'administration de glucose intra-péritonéale, alors même que l'intestin ne secrète pas de GLP1, ce qui soulève la question de la source du ligand du récepteur du GLP1 au niveau de la cellule β. Enfin il y a maintenant de plus en plus d'arguments pour penser qu'un GLP1 actif biologiquement est produit dans les îlots et que la production par les cellules a est augmentée en cas de lésion de la cellule β.

Afin de savoir si le GLP1 provenant des îlots de Langerhans avait un rôle physiologique dans la régulation du glucose, une équipe d'Ann Arbor, dans le Michigan (Etats-Unis), a administré un antagoniste du récepteur du GLP1, l'exendine 9, à des souris. L'exendine 9 altère la tolérance au glucose chez les souris sauvages mais n'a pas d'impact sur les souris dépourvues de pré-pro glucagon ou chez les souris invalidées pour le récepteur du GLP1, ce qui suggère que l'exendine 9 est un antagoniste véritable et spécifique du récepteur du GLP1. Cependant, de manière inattendue, l'exendine 9 n'a pas d'effet sur la glycémie chez les souris pour lesquelles le gène du pré-pro glucagon (GLP1) a été restauré au niveau intestinal. En revanche, la réactivation pancréatique du gène du GLP1 restaure complètement les effets de l'exendine 9 par rapport à la tolérance au glucose. Ceci suggère un modèle alternatif où c'est le GLP1 provenant des cellules d'îlots qui jouerait un rôle important dans la régulation de l'homéostasie du glucose.

Ainsi, l'exendine 9 ne modifie pas le métabolisme du glucose chez les souris qui produisent uniquement le GLP1 dans l'intestin, alors que cet antagoniste du récepteur du GLP1 altère le métabolisme du glucose chez les souris qui produisent le GLP1 uniquement dans le pancréas.
Un axe GLP1/récepteur du GLP1 à l'intérieur des îlots pancréatiques semble donc critique pour la régulation de l'homéostasie glucidique.

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